如何制造大小均一的海藻酸钠水凝胶微球

海藻酸钠微球的制备方法

微球的制备方法是给药途径选择和控制药物释放的关键。目前，海藻酸钠微球的制备方法主要有乳化离子交联法、微乳法、复凝聚法、锐孔凝固浴法、静电滴法，以及对上述方法的改良制法等。

1. 乳化离子交联法 该法系指将药物与海藻酸钠溶液混合均匀后滴加至一定的油相中搅拌，制得W/O乳剂，然后加入离子交联剂交联固化，搅拌，分离得载药微球[4]。刘善奎等[5]利用此法制备了DNA疫苗海藻酸钠微球，李国明等[6]在交联固化后，继续与壳聚糖溶液反应制备了盐酸阿米替林海藻酸钠-壳聚糖微球。Ramesh等[7]改良此法，制备了利心平海藻酸钠-甲基纤维素（MC）共混微球，研究表明，随着微球中MC量的增加，微球的吸水性降低，MC的量与微球的释药速率有一定的关系，这类微球密度较低，可以在胃环境下保留12h以上，有效地提高了利心平的生物利用度。

2. 微乳法 此法系将一定量的海藻酸钠、药物溶于蒸馏水中搅拌互混，在超声和高速搅拌的条件下将一定量混合液逐滴加入到油相中，形成微乳体系。再将CaCl2溶液逐滴加入到上述混合液中，继续搅拌，进行洗涤，冷冻干燥保存，即得海藻酸钠载药微球。该法多用于磁性微球的制备，以获得粒径小、均匀、靶向性强的载药磁微球。颜秋平等[8]应用该法制得具强磁响应性和缓释效果的阿霉素磁性纳米微球，研究发现此微球粒径小，分散性好，具磁靶向功能，有望成为一种优良靶向肿瘤的药物载体。苏科等[9]对此法进行了进一步改良，在已获得的阿霉素磁性微球基础上，又加入水溶性二亚胺和单抗人转蛋白进行旋转混合，分离、冷冻干燥后获得了人转铁蛋白修饰海藻酸钠载阿霉素药物纳米微球（TDA）。此外，Chuah等[10]在此基础上改进，应用甲基纤维素乳化法联合外部凝胶法制得了大小均一的海藻酸钠微球。 

3. 复凝聚法 由于海藻酸钠为阴离子聚合物，可与阳离子聚合物用复凝聚法制备复合微球。目前常用来与海藻酸盐复凝聚成球的主要有壳聚糖，此外还常与聚赖氨酸一起制备复合微球。这样得到的微球的膜壁强度较强，适合实际应用。此法系将海藻酸钠固体用蒸馏水溶解并分散均匀，加入表面活性剂，继续搅拌形成W/O型乳液。将壳聚糖以乙酸溶解，再加入CaCl2及药物于分液漏斗中，搅拌下逐滴加入到上述W/O型乳液中。加入戊二醛固化后，加正丁醇，充分振摇后放置，离心得沉淀物，即为壳聚糖-海藻酸钠载药微球。李柱来等[11]以壳聚糖-海藻酸钠为基质材料，在乳化体系中以复凝聚法制备头孢曲松微球，该微球具有良好的溶胀和缓释性能。王津等[12]应用复凝聚法制备了出球形度好，均匀圆整，粒径小，包封率较高，稳定性较好和具明显缓释作用的布洛芬壳聚糖-海藻酸钠缓释微球。

4. 锐孔凝固浴法 该法系将药物加入到海藻酸钠溶液中，搅拌均匀，将混合物通过注射器或微孔硅胶管滴入到CaCl2溶液中，搅拌固化，分离微球移至壳聚糖溶液中，继续搅拌交联，分离微球并用蒸馏水洗涤干燥后得载药微球。高春凤等[13]应用此法制得雷公藤多苷提取物壳聚糖-海藻酸钠缓释微球，研究表明海藻酸钠浓度、壳聚糖浓度、CaCl2浓度以及海藻酸钠和药物质量之比对包埋率、载药量和体外释放均有影响，而交联固化时间对包埋率和载药量有影响，对体外释放影响不明显。黄岚等[14]将阳离子-β环糊精聚合物（CP-β-CD）与胰岛素形成复合物后，制备了含有此复合物的海藻酸钠/壳聚糖微球系统，并应用于胰岛素口服系统，结果表明CP-β-CD的加入，能有效的提高胰岛素的包封率以及在模拟肠液中的释放，是一种非常有前景的胰岛素口服制剂的助剂。

5. 静电滴法 该法系将囊材与药液搅拌混合，搅拌条件下加进海藻酸钠溶液，在注射器推动力和电场力作用下，原料液滴入低温CaCl2溶液，

迅速固化，形成海藻酸钙凝胶微球，浸泡，清洗，真空避光室温干燥。谷继伟等[15]用此法制得粒径小于1mm的奥沙普秦壳聚糖-海藻酸钠缓释微球。

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壳聚糖poly-β-(1,4)-2-amino-2-deoxy-D-glucose[CAS 9012-76-4]聚-β-(1,4)-2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖

是由甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子型多糖，无臭、白色到乳白色的粉末或鳞片状固体，在沉淀过程中常形成纤维状。市售壳聚糖是通过对甲壳纲小动物如小虾皮，蟹壳进行化学处理而得，基本制造过程包括：用碱处理以去除蛋白，用酸处理以去除无机物像碳酸钙。磷酸钙。在处理前，将甲壳粉碎，使其更易为试剂浸入。先用3%~5%的氢氧化钠溶液去除甲壳中的蛋白，随后中和，并在室温下一3%~5%的盐酸溶液处理除去钙，使壳多糖沉淀出来。干燥壳多糖作为稳定的中间体，利于保存。在升温（110℃）下，用40%~45%的氢氧化钠溶液处理壳多糖，进行N-脱乙酰化，并用水洗沉淀。所得粗品溶于2%醋酸中，除去不溶物。上清液同氢氧化钠溶液中和，得到一精制的白色壳聚糖沉淀。产品可以经进一步精制、粉碎，得到均匀细粉或颗粒。制备壳聚糖动物应能满足管理当局制定的适于人类食用的健康动物。制造方法必须考虑到灭活或去除病毒或其它感染物所致的污染。

壳聚糖已用于化妆品，大量药物制剂处方中的应用也在考察之中。壳聚糖作为药物传递制剂中的一种组分，其适应性和性能已在许多研究中考察过，其中包括控释给药、黏膜黏附制剂、速释制剂、改善肽类药物的传递。结肠药物传递系统和基因传递的应用。壳聚糖已被运用于几种剂型中，包括凝胶剂、薄膜剂、小丸、微球、片剂和脂质体的包衣。药物传递系统制备过程中科采用数种技术，包括喷雾干燥、凝聚法、直接压片法和传统制粒法。

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